新冠病毒奥密克戎变异株BA.2和BA.5亚谱系的流行亚变体XBB、BQ.1.1等展现了极其强效的免疫逃逸能力。之前大部分对原始奥密克戎变异株B.1.1.529有效的中和抗体对XBB也失去了活性。同时，即使是免疫四剂量的第一代新冠疫苗所诱生的中和抗体对XBB的中和作用非常微弱。有文献分析认为抗新冠病毒的抗体对XBB的中和效果甚至远低于对SARS-CoV的中和效果，因此有专家建议将这些毒株归类于“SARS-CoV-3”。所以，XBB、BQ.1.1等奥密克戎亚变体的流行对研发具有高效、长效、广谱抗新冠病毒的疫苗带来了严峻的挑战。

       冠状病毒刺突蛋白中的受体结合域（RBD）蛋白是新冠疫苗抗原中最重要的成分，然而奥密克戎变异株及其亚谱系在RBD的多个中和表位区域发生了大量的突变，是否还可以将RBD作为抗原来开发广谱新冠疫苗也颇受争议。因此，亟需揭示在XBB变体出现后，RBD中是否还具有保守的中和表位，以及如何激发这类保守表位产生广谱中和抗体？

       针对这些关键科学问题，2023年3月10日复旦大学陆路/姜世勃/刘泽众团队在美国科学院院刊PNAS在线发表了题为“A pan-sarbecovirus vaccine based on RBD of SARS-CoV-2 original strain elicits potent neutralizing antibodies against XBB in non-humanprimates”的论文，发现了RBD蛋白中仍然具有保守表位，通过将所研发的基于STING激动剂的小分子免疫增强剂作为佐剂，可在恒河猴体内诱发对奥密克戎变异株的亚变体包括BA.2.2、BA.2.9、BA.2.12.1、BA.5、BA.2.75、BF.7、BQ.1.1、XBB强效且持久的中和抗体。该研究进一步验证了之前团队所提出“以不变应万变”策略研发的广谱疫苗，可用来预防当前流行株以及未来可能出现的新冠病毒变异株的流行。

       在前期研究中，该团队发现基于原始新冠病毒RBD-Fc二聚体蛋白的疫苗有潜力诱发对SARS-CoV以及来自于蝙蝠的SARS相关病毒（SARSr-CoV）的中和抗体应答。但传统的疫苗策略所诱导的交叉中和活性非常弱（Signal Transduction and Targeted Therapy, 2020）。因此，如何激发更高效的交叉中和抗体应答成为研发沙贝病毒（pan-sarbecovirus）通用疫苗（又叫“中广谱冠状病毒疫苗”）的瓶颈。针对该瓶颈，该团队基于数年来对流感病毒通用疫苗研发的经验（Science, 2020），从新型小分子免疫增强剂佐剂的角度出发，提出了基于新型佐剂的中广谱冠状病毒疫苗研发策略。并且，在该策略理论的指导下，发现了一种新型STING激动剂CF501，通过将CF501作为原始RBD-Fc蛋白疫苗的小分子免疫增强剂佐剂，可在不同的动物模型中诱发对多种新冠病毒变异株及其亚谱系，甚至是对SARS-CoV以及多种来自于蝙蝠的SARSr-CoV均可产生强效且持久的免疫保护（Cell Research, 2022a; CellResearch, 2022b）。

       在本研究中，该团队发现在对恒河猴免疫三剂量的CF501/RBD-Fc（WT）疫苗后，相比于野生株（D614G），恒河猴血清中针对奥密克戎变异株亚变体BA.2.2、BA.2.9的中和抗体滴度居然没有显著下降。对BA.2.12.1、BA.5、BF.7、BA.2.75的中和抗体滴度相对于野生株仅下降了1.7-6.4倍。虽然免疫后的恒河猴血清对BQ.1.1和XBB的中和抗体滴度相比于野生株下降的最为严重(22.5-26.9倍)，但中和抗体滴度仍然可达到2,118 和 2,526。此外，即使是在免疫第一次后的第191天，恒河猴血清仍然可有效中和BQ.1.1和XBB。

图1. 免疫CF501/RBD-Fc或Alum (铝佐剂)/RBD-Fc的恒河猴在第28天（两剂量）和第122天（三剂量）的血清对奥密克戎变异株亚变体的中和抗体滴度

       该研究提示，即使是应用新冠病毒原始毒株的RBD蛋白仍然可诱导出强效且广谱的中和抗体。如何能非常有效地诱导针对RBD保守表位的广谱中和抗体对于防控新冠病毒变异株的流行至关重要。目前的数据显示，通过应用该新型STING激动剂CF501可显著加强免疫细胞对保守表位的识别，诱发广谱、持久的中和抗体和T细胞免疫应答，不过其具体机制还有待于进一步探讨。总体上，该研究为防控现在流行的及未来可能出现的新冠病毒变异株，以及将来可能新发与再现的SARS-CoV或SARSr-CoV提供新的策略。同时，该研究也提示应用新型小分子免疫增强剂佐剂可能会加强第一代基于原始新冠病毒毒株抗原蛋白设计的新冠疫苗，使其诱发更强效、广谱、持久的中和抗体应答和T细胞免疫反应，从而应对新冠病毒的变异。

       我院青年研究员刘泽众，基础医学院周洁、王欣玲为该论文的共同第一作者，陆路研究员、姜世勃教授、刘泽众青年研究员为共同通讯作者。

       文章链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2221713120

       Liu Z etal. A pan-sarbecovirus vaccine based on RBD of SARS-CoV-2 original strain elicits potent neutralizing antibodies against XBB in non-human primates. PNAS120(11):e2221713120 (2023).